“Neuromodulation Methodologies to Treat Obesity and Type 2 Diabetes”

Introduzione e razionale

L’aumento globale dell’obesità rappresenta una delle principali cause della crescita esponenziale del diabete mellito di tipo 2 (T2D). Obesità e T2D condividono una complessa base fisiopatologica, caratterizzata da insulino-resistenza, alterazioni della funzione mitocondriale, infiammazione sistemica e disregolazione dell’asse microbiota–intestino–cervello. In questo contesto, la regolazione dell’assunzione alimentare non dipende esclusivamente dai segnali metabolici periferici, ma coinvolge circuiti cerebrali implicati nei processi di ricompensa, motivazione, controllo degli impulsi e fame edonica. La persistenza di tali alterazioni può contribuire al mantenimento dell’eccesso ponderale e alle difficoltà nel raggiungimento e nel mantenimento della perdita di peso.

Gli interventi attualmente disponibili, comprendenti modificazioni dello stile di vita, terapia farmacologica e chirurgia bariatrica, pur rappresentando strumenti fondamentali nella gestione dell’obesità e delle sue complicanze metaboliche, possono essere caratterizzati da limiti di efficacia, costi elevati, necessità di trattamento prolungato o effetti collaterali. Ne deriva la necessità di sviluppare strategie terapeutiche innovative, sicure e potenzialmente integrabili con dieta e attività fisica. Le tecniche di neuromodulazione non invasiva rappresentano, in tale prospettiva, un approccio di particolare interesse, poiché consentono di modulare circuiti cerebrali coinvolti nel controllo dell’appetito e del comportamento alimentare.

In particolare, la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS), e nello specifico la deep TMS (dTMS), è stata studiata come possibile trattamento aggiuntivo dell’obesità. Il protocollo sviluppato dal gruppo di ricerca prevede stimolazione ad alta frequenza (18 Hz) per 5 settimane, con tre sessioni settimanali di circa 30 minuti, mediante una bobina in grado di raggiungere regioni cerebrali profonde, comprese insula e corteccia prefrontale bilaterale. La modulazione di tali circuiti è stata studiata in relazione alla fame edonica, al food craving e ai meccanismi neurocomportamentali che possono influenzare l’introito alimentare e il controllo del peso. Il razionale del presente progetto nasce quindi dall’ipotesi che la neuromodulazione possa costituire un intervento complementare ai programmi dietetici e di attività fisica, con potenziale beneficio sul peso corporeo e sul profilo metabolico.

Le evidenze preliminari del gruppo di ricerca hanno fornito il presupposto scientifico per lo sviluppo del protocollo. Nel primo studio randomizzato, in doppio cieco e sham-controlled, Ferrulli et al. (2019) hanno valutato 33 soggetti con obesità randomizzati a dTMS ad alta frequenza (18 Hz), dTMS a bassa frequenza (1 Hz) o sham. Il trattamento è stato effettuato per 5 settimane e i partecipanti sono stati valutati al termine del trattamento e durante follow-up fino a 1 anno. Nel gruppo ad alta frequenza è stata osservata una riduzione significativa del peso corporeo rispetto allo sham (−7,83 ± 2,28 kg; P=0,0009), accompagnata da una riduzione del BMI (−2,83 ± 0,83 kg/m²; P=0,0009). È stata inoltre osservata una tendenza alla riduzione del food craving, mentre risultavano significativamente migliorati alcuni parametri metabolici e relativi all’attività fisica. Gli autori hanno concluso che la dTMS, in associazione a dieta ipocalorica e attività fisica, risultava sicura ed efficace nel ridurre il peso corporeo, con mantenimento dell’effetto fino a 1 anno.

Le successive pubblicazioni hanno contribuito a caratterizzare i possibili meccanismi attraverso i quali la neuromodulazione può agire sul comportamento alimentare. Nel 2021, Luzi et al. hanno riportato una riduzione dell’impulsività in soggetti con obesità sottoposti a dTMS, supportando l’ipotesi di un effetto sui tratti psicocomportamentali associati al controllo dell’assunzione alimentare. Nello stesso periodo, uno studio di connettività funzionale ha documentato modificazioni dell’integrazione funzionale cerebrale dopo dTMS diretta bilateralmente su insula e corteccia prefrontale, fornendo ulteriori elementi a sostegno di un’azione sui circuiti neurali coinvolti nella regolazione del comportamento alimentare.

Nel complesso, queste evidenze hanno suggerito che la neuromodulazione possa rappresentare un’opzione terapeutica innovativa nell’obesità, giustificando la necessità di studi prospettici finalizzati a confermarne efficacia e sicurezza e ad approfondirne gli effetti in pazienti con obesità associata o non associata a T2D.